作为超短效神经肌肉阻滞剂的取代异喹啉类
2020-01-10

作为超短效神经肌肉阻滞剂的取代异喹啉类

公开了其在急诊插管方法期间、常规外科手术和术后处理用作骨骼肌松弛药的式(Ⅰ)超短效神经肌肉阻滞剂,其中:X为卤素;h为从1至2;Y为氢或甲氧基;Z

下列起始原料根据Swaringen等(U.S.专利4,761,418 1988年8月2日)描述的类似方法通过经典拆分其相应的外消旋混合物获得:(R)-(-)-5’-甲氧基劳丹素;(S)-(+)-5’-甲氧基劳丹素;和(1R)-2-甲基-6,7,8-三甲氧基-1--1,2,3,4-四氢异喹啉。

本发明涉及新化合物、涉及制备这样的化合物的方法、涉及含有它们的药用组合物和它们作为超短持续时间神经肌肉阻滞剂的用途。

式(IV)、(V)和(VI)化合物、(VII)的二酰基氯衍生物及式(VIII)化合物可从市售得到或者可以通过已出版的制备相同或结构类似化合物的方法制备。(V)的纯对映体通过已出版的不对称合成方法、已知的经典拆分技术或者手性制备HPLC获得。实验熔点未校正。所有试剂化学品未经纯化而使用。分析高效液相色谱(HPLC)分析在4×250mm的5μ硅60 LiChrosorb柱(E.Merck,Darmstadt,德国)上以1.6mL/min的流速进行。流动相由含有0.25mL的甲磺酸/L的0-25%甲醇(MeOH)/二氯甲烷(CH2Cl2)混合物组成。中压液相色谱(MPLC)分离在两个相同的Porasil 15-20μ多孔硅胶珠柱体(Waters/Millipore,Milford,MA,美国)上并用含有0.25mL的甲磺酸/L的0-20%甲醇/二氯甲烷混合物洗脱来实施。所有产物的核磁共振氢谱(1NMR)与提出的结构相一致。正离子流动折射电子喷雾质谱(MS))以m/z(双重载荷正离子,相对强度)的形式报告。元素分析通过AtlanticMicrolab,Norcross,Georgia来实施。

合成实施例4(方法C):制备实施例2.01或3.01化合物的可替代的方法(a)(E)-2-氯-1-{3-{(1R,2S)-6,7-二甲氧基-2-甲基-1--1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基}丙基}氢2-丁烯二酸酯单氯化物将氯代马来酸酐(0.69g,5.2mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液在-15℃下加入至含有来自合成实施例3的步骤e的产物(2.5g,5.2mmol)和咪唑(0.35g,5.2mmol)的CH2Cl2(35mL)溶液。10min后该混合物用CHCl3稀释并且用含有甲磺酸(4mg/mL)的2∶1盐水/水洗涤。有机层用盐水洗涤,干燥,蒸发给出作为黄色吸湿固体的标题化合物:MS m/z578(M+,100).(b)(实施例4.01)(Z)-2-氯-4-{3-丙基}-1-{3-{-1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基}丙基}2-丁烯二酸酯二氯化物将来自步骤a的产物(198mg,0.32mmol)、草酰氯(281μL,3.2mmol)和二甲基甲酰胺(DMF)(1滴)的CH2Cl2(4mL)溶液加热回流2h。该混合物用CH2Cl2共同蒸发并真空干燥。残余物溶于DCE(5mL),加入来自合成实施例1步骤a的产物(300mg,0.64mmol)混合物,该混合物室温下搅拌18h。蒸发溶剂并且该粗制物料如合成实施例1步骤c描述的那样进行纯化。冷冻干燥提供作为白色固体的标题化合物(80mg,收率23%):波谱数据与来自合成实施例2的步骤c的标题产物一致。

本发明的另一个方面是提供式(I)化合物制备的另一种方法。式(I)化合物可通过使两个不同的式(III)化合物与一当量的式(VII)化合物偶联进行制备。该类型的反应最好通过在氯代有机溶剂中制备两个不同的式(III)化合物的等摩尔溶液,随后加入一当量的式(VII)(例如T为Cl)的二酰基氯衍生物来进行。该技术产生了3个不同的式(I)(忽略立体化学考虑和连接基团的配向化学)化合物的统计性混合物,并且该混合物的主要成分总是含有两个不同首基的式(I)化合物;即式(I)的混合首基化合物。一个或更多的这些化合物可通过色谱法技术从混合物中加以分离。随后通过常规离子交换技术引入药学上可接受的相反离子(A-)。其中n为0的式(III)化合物是制备式(I)化合物的新中间体并代表本发明另一个方面。

如式(i)所描述的式(I)化合物的脂肪族连接基团部分包括丁烷二酸酯和丁烯二酸酯部分。适宜地,其中脂肪族连接基团包含丁烯二酸酯部分的式(I)化合物可以E或Z构型存在,或者以E和Z异构体的混合物存在。优选式(I)化合物的丁烯二酸酯部分为富马酸酯。

合成实施例6(方法B):制备实施例5.01化合物的可替代的方法(a)2,2-二氟-1-{3-{(1R,2S)-6,7-二甲氧基-2-甲基-1--1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基}丙基}氢-丁烷二酸酯单氯化物将来自合成实施例3步骤e的产物(3.0g,6.22mmol)以相似于合成实施例5步骤b所描述的方式处理。获得作为黄色吸湿固体的标题化合物(3.21g,收率83%):波谱数据与提出的结构一致。(b)(实施例6.01)2,2-二氟-4-{3-丙基}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-二甲氧基-2-甲基-1--1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基}丙基}丁烷二酸酯二氯化物将来自步骤a的产物(3.0g,4.85mmol)用草酰氯处理然后如在合成实施例2步骤c所描述的与来自合成实施例1步骤a的产物混合物(2.44g,4.37mmol)反应。浓缩该反应混合物并且生成的物料经过如在合成实施例1步骤c所描述的MPLC纯化。冷冻干燥提供作为白色固体的标题化合物(1.3g,收率37%):波谱数据与来自实施例5步骤c的标题产物一致。

式(IX)化合物的醇解可在在矿物酸存在下于任何适宜的醇中实施并且优选在环境温度下于氯化氢的甲醇溶液中进行。通过用式(IV)的环硫酸酯使式(V)化合物季铵化制备式(IX)化合物: